Il tumore del pancreas (viola) danneggiato da cellule stromali con Trail (verdi attorno e dentro) e dalla chemio (corona rossa). Autori: G.Grisendi, M.Dominici e M.Maini (www.kina.it) - .

Il tumore del pancreas resta uno delle patologie oncologiche più temibili. Sebbene i numeri di casi siano relativamente ridotti, il suo essere in gran parte asintomatico lo rende spesso inguaribile. In Italia si stimano circa 15mila casi l’anno, in Europa 130mila, nel mondo si toccano i 500mila. Purtroppo però per l’assenza di terapie veramente efficaci la prognosi è ancora di pochi mesi per l’80% dei pazienti, quelli con malattia metastatica. Di questa patologia sono rimasti vittime Gianluca Vialli nel 2023 e, alcuni anni fa, Luciano Pavarotti, Giacinto Facchetti e Steve Jobs.

Ecco quindi che la ricerca appena pubblicata su Cell Report Medicine appare particolarmente importante per le prospettive di cura che potrebbe aprire: una combinazione di terapia cellulare-genica e di chemioterapia ha ottenuto risultati incoraggianti sui modelli preclinici (topi) in cui si è ricreato il tumore del pancreas umano. Gli studi sono stati realizzati all’Università di Modena e Reggio Emilia (UniMoRe) nei Laboratori di terapie cellulari diretti da Massimo Dominici, che è docente di Oncologia presso lo stesso ateneo e direttore della Struttura complessa di Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria di Modena, e da Giulia Grisendi, biotecnologa e ricercatrice di UniMoRe.

«Nella maggior parte dei casi – spiega Massimo Dominici – questo cancro si sviluppa nelle fasi iniziali senza sintomi, il che rende difficile la diagnosi. I sintomi, quando compaiono, sono spesso aspecifici e la maggior parte dei pazienti riferisce dolore, nausea, perdita di peso e di appetito. Per questo motivo, la maggior parte dei casi viene diagnosticata in uno stadio avanzato. Gli attuali metodi di trattamento dipendono dalla diffusione della malattia e comprendono la resezione chirurgica e la chemioterapia in approcci adiuvanti o neoadiuvanti per tumori resecabili o potenzialmente resecabili, la radio-chemioterapia per malattia non resecabile, localmente avanzata e, infine, la chemioterapia per le forme metastatiche».

«Siamo partiti – riferisce Dominici – dal constatare che nel caso del pancreas, a differenza dalla maggioranza delle patologie oncologiche, il tessuto di sostegno (stroma) che circonda il tumore è molto consistente, arrivando al 60% della massa tumorale complessiva. È come se la cornice di un quadro fosse maggiore della tela: ci siamo quindi domandati se l’inefficacia degli attuali trattamenti chemioterapici potesse dipendere dal fatto che ignoravano la “cornice”. Abbiamo quindi ipotizzato di ingannare il tumore, offrendogli una cornice che anziché aiutarlo, potesse essere tossica».

Per colpire questo supporto al tumore, i ricercatori hanno puntato sulla proteina Trail: «Si tratta di un potente anti tumorale – spiega Dominici – che abbiamo nel nostro corpo, ma in quantità spesso insufficienti a combattere il tumore. Per produrlo in maggiore quantità e farlo agire direttamente sul tumore del pancreas abbiamo isolato dal grasso corporeo le cellule staminali mesenchimali (o stromali) e le abbiamo modificate geneticamente in modo che producessero la proteina Trail. Poi sono state inserite nello stroma maligno, in modo che rilasciassero il loro carico in prossimità del tumore. In più abbiamo aggiunto un chemioterapico (gemcitabina) che ne potenziasse l’effetto».

«In laboratorio, grazie a un modello 3D, una sorta di avatar tumorale – racconta ancora Dominici –, è stato possibile osservare in diretta l’azione delle cellule staminali mesenchimali contro lo stroma tossico e contro il tumore». «Abbiamo hanno scoperto – aggiunge Giulia Grisendi – che la combinazione di cellule stromali da grasso secernenti Trail e gemcitabina colpiva sia le cellule tumorali, anche le più aggressive, sia le cellule stromali maligne alterandone anche le capacità supportive per la crescita tumorale».

«Poi gli esperimenti – continua Dominici – sono stati replicati in due modelli di topo immunodeficienti in grado di accettare, nel pancreas murino, le cellule del tumore del pancreas umano. In uno è stata inserita una linea cellulare di un tipo di tumore pancreatico che cresce localmente; nell’altro una linea che dà metastasi molto rapidamente». Anche in questi animali il trattamento si è mostrato efficace: «Le cellule stromali modificate per produrre Trail e potenziate dal chemioterapico – riferisce Grisendi – hanno ridotto significativamente sia la massa del tumore sia la produzione di metastasi».

Il prossimo passo sarà ora la sperimentazione clinica: «L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha capito l’importanza della ricerca – osserva Dominici – e ha autorizzato l’avvio della fase 1, che potrebbe partire nei primi mesi del 2025. Dobbiamo verificare che il prodotto sia sicuro e identificare le dosi terapeutiche. Verrà attuato in una decina di pazienti in prima linea, che non hanno mai fatto terapie. Poi si potrà passare alla fase 2, quella della verifica dell’efficacia, su alcune decine di pazienti».

Lo studio dell’Università di Modena e Reggio Emilia ha potuto contare sulla collaborazione di molti studiosi provenienti da: Università di Bologna, Irccs Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna, Tecnopolo “Mario Veronesi” di Mirandola, Istituto di Genetica molecolare ”Cavalli-Sforza“ del Cnr di Bologna ed Emory University School of Medicine, Atlanta (Stati Uniti).

A sostenere il progetto, che nasce all’UniMoRe, sono sia diversi finanziamenti: Associazione Nastro Viola, Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc), Dipartimenti eccellenti Miur 2022 e il Pnrr: «Si tratta di finanziamenti nell’ambito della medicina di precisione – puntualizza Dominici –. A riceverli è la fondazione Heal Italia, che comprende 24 centri di ricerca (tra cui UniMoRe), il cui coordinamento è in capo all’Università di Palermo. Il nostro obiettivo è di trasferire il concetto di medicina personalizzata in oncologia per nuove terapia geniche anti-cancro. Trail, con il suo recettore localizzato sulle cellule tumorali ma anche sullo stroma, entra in un nuovo concetto di medicina di precisione al servizio delle terapie geniche».

Tutto questo progetto prevede anche la collaborazione con aziende biotecnologiche (Evotec Modena e Aptuit Verona) e soprattutto Eir Biotherapies: «È una microazienda innovativa fondata da noi ricercatori, quasi una cooperativa, che è ora proprietaria del brevetto e porterà il prodotto in clinica», conclude Dominici.