Fu dunque un esordio subito in salita quello del porporato piemontese, così come non facile è stato tutto il suo settennato al fianco del Vicario di Cristo. Quasi che quella crisi, per altro gestita brillantemente anche grazie all’iniziativa dell’allora neo segretario di Stato, fosse una prefigurazione di ciò che egli, insieme con il Papa tedesco, avrebbe dovuto affrontare negli anni successivi. Lo scandalo pedofilia, i veleni di vatileaks, le questioni legate allo Ior e gli attacchi personali al Pontefice. La segreteria Bertone è coincisa con uno dei periodi più difficili per la Chiesa cattolica negli ultimi 50-60 anni. E non sono mancati i tentativi, più o meno espliciti, di ascriverne le responsabilità all’azione dello stesso segretario di Stato.Al di là degli aspetti che i più critici considerano controversi (e delle accuse contenute in lettere riservate diventate di pubblico dominio), resta però il dato di una temperie difficilissima da affrontare e la grande fedeltà al Papa dimostrata in tutti questi anni da parte da Bertone (ricambiata con immutata fiducia fino all’ultimo da parte di Benedetto XVI).
Papa Ratzinger lo aveva scelto come suo segretario di Stato, proprio in virtù della collaborazione sperimentata tra il 1995 e il 2002 quando era stato segretario della Congregazione per la dottrina della Fede e nonostante non provenisse dalla carriera diplomatica. Il porporato, infatti, è rimasto coerente, anche nella nuova veste, con il suo carisma salesiano, muovendosi con disinvoltura e originalità (a volte considerate eccessive) anche in campi non molto frequentati dai suoi predecessori (disponibilità verso i giornalisti, viaggi all’estero e persino nel rapporto con la Cei e la realtà politico-istituzionale italiana).
Il 4 aprile 2007 Benedetto XVI lo ha nominato Camerlengo di Santa Romana Chiesa.
Lo stesso Benedetto XVI, il 15 gennaio 2010, in seguito alle dimissioni presentate come prescrive il diritto canonico per limiti d’età, gli ha comunicato per iscritto di non voler rinunciare alla sua «preziosa collaborazione».
Infine il 28 febbraio 2013, a seguito della rinuncia al ministero petrino di Papa Ratzinger, è cessato dall'ufficio di Segretario di Stato, in conformità al Codice di Diritto Canonico. Il 16 marzo papa Francesco lo ha confermato nell'ufficio donec aliter provideatur. Il cardinale Tarcisio Bertone ha 79 anni.
