Le varianti genetiche missense sono un tipo di mutazione genetica che coinvolge la sostituzione di una base nel filamento dell'acido nucleico. Questa sostituzione determina un'alterazione in una tripletta del codice genetico, portando all'inserimento di un aminoacido diverso nella proteina sintetizzata. In altre parole, le varianti missense causano un cambiamento nella sequenza degli aminoacidi di una proteina, il che può influenzare la sua funzione e struttura. Queste mutazioni possono avere diverse conseguenze, a seconda della posizione e dell'importanza dell'aminoacido sostituito. In alcuni casi, la mutazione missense può causare una malattia genetica, in altri può non avere alcun effetto fenotipico evidente. Le varianti missenso patogene alterano gravemente la funzione delle proteine e riducono la fitness dell'organismo, mentre le varianti missenso benigne hanno effetti limitati. Degli oltre 4 milioni di varianti missense osservate, solo il 2% è stato classificato clinicamente come patogeno o benigno. La classificazione delle restanti di significato sconosciuto è un'importante sfida in corso nella genetica umana. Per aiutare la ricerca i data scientist di Alphabet, il nome della società che incorpora Google e tutte le società connesse, ha pubblicato una ricerca il 19 settembre sulla prestigiosa rivista Science. Google DeepMind, il ramo inglese di ricerca di Alphabet, ha presentato AlphaMissense, un adattamento di AlphaFold messo a punto su database di frequenza di varianti umane e di primati per prevedere la patogenicità delle varianti missense. Combinando il contesto strutturale e la conservazione evolutiva, quello che colpisce è che il modello raggiunge risultati all'avanguardia in un'ampia gamma di benchmark genetici e sperimentali, il tutto senza addestrarsi esplicitamente su tali dati. Il punteggio medio di patogenicità dei geni è anche predittivo della loro essenzialità cellulare, in grado di identificare geni essenziali brevi che gli approcci statistici esistenti non sono capaci di rilevare. Come risorsa per la comunità, Google DeepMind ha pubblicato un database di previsioni per tutte le possibili sostituzioni umane di singoli aminoacidi che classifica l'89% delle varianti missense come probabilmente benigne o probabilmente patogene. AlphaMissense è stato addestrato in due fasi: pre-addestramento della struttura e messa a punto della variante. La fase di pre-addestramento è la stessa descritta in AlphaFold, tranne che per i pesi più elevati sulla perdita della ricostruzione Msa mascherata. Durante la messa a punto, il modello viene ottimizzato per prevedere sia la patogenicità della variante sia la struttura della sequenza di riferimento. AlphaMissense ha il potenziale per accelerare la comprensione degli effetti molecolari delle varianti sulla funzione delle proteine, contribuire alla scoperta di geni che causano malattie e aumentare la resa diagnostica delle malattie genetiche rare. Il suo uso per il bene delle persone sembra andare nella direzione dell’algoretica. © riproduzione riservata